LA CLASSIFICAZIONE DEL SOVRACCARICO DI FERRO

Il sovraccarico di ferro è la conseguenza di diverse malattie e può condurre allo sviluppo di danni d'organo e ad un'aumentata mortalità. Nell'organismo umano la quantità delle riserve corporee di ferro è mantenuta normalmente tra i 200 e i 1500 mg (nell'uomo, il ferro depositato è pari a circa 13 mg per kg di peso corporeo e nella donna circa 5 mg/kg) attraverso un adeguato adattamento dell'assorbimento intestinale del ferro, poiché non esiste alcun meccanismo specifico di eliminazione del ferro in eccesso. Negli individui normali, i meccanismi di controllo riducono progressivamente l'assorbimento del ferro man mano che aumentano i depositi.
Qualsiasi condizione che determina un aumentato ingresso di ferro nell'organismo conduce inevitabilmente allo sviluppo di un sovraccarico di ferro. Con questo termine oggi s'intende un aumento dei depositi di ferro indipendentemente dalla presenza di danno tissutale. Il sovraccarico di ferro può essere suddiviso secondo diversi criteri: la causa del sovraccarico, la via di accesso del ferro all'interno dell'organismo e la sede principale di accumulo del ferro.

Le cause di sovraccarico di ferro (tabella 1)
Da un punto di vista generale il sovraccarico di ferro può essere classificato come primitivo o secondario a seconda che dipenda da un difetto primitivo della regolazione del metabolismo del ferro e del suo equilibrio o sia secondario ad altre malattie ereditarie o acquisite. In alcuni casi la causa specifica responsabile del sovraccarico di ferro è ben definita, ma in altri il meccanismo che conduce allo sviluppo è ancora incerto e queste forme di sovraccarico di ferro restano ignote nella loro origine. In altri casi infine il sovraccarico di ferro è il risultato di una combinazione di fattori geneticamente determinati ed acquisiti.

Il sovraccarico di ferro primitivo
L'esempio meglio conosciuto di sovraccarico di ferro primitivo è l'emocromatosi ereditaria, in cui il ferro è assorbito in quantità eccessiva per un difetto nel controllo del passaggio del ferro dalla cellula intestinale al sangue. Studi recenti di biologia molecolare hanno permesso di identificare un nuovo gene, ora chiamato HFE, e la presenza di due mutazioni, C282Y e H63D, che alterano la funzione della proteina prodotto del gene HFE.
Lo stato di omozigosi per la mutazione C282Y (condizione che si verifica quando un individuo eredita la stessa mutazione da entrambi i genitori) è sufficiente a provocare lo sviluppo dell'emocromatosi. La combinazione della mutazione C282Y con la mutazione H63D può dare origine allo sviluppo di emocromatosi seppur in modo incostante (nella tabella 2 sono riportate le diverse combinazioni possibili e i relativi quadri clinici attesi).
Una proporzione variabile di individui con un quadro clinico di emocromatosi non presenta alcuna mutazione del gene HFE. E' probabile che alcuni di questi pazienti siano affetti da forme di emocromatosi ereditaria non correlate al gene HFE, in cui esistono altri difetti in altri geni coinvolti nella regolazione dell'assorbimento del ferro e non ancora identificati. Per esempio, l'emocromatosi giovanile, che è una forma assai grave di sovraccarico di ferro dovuta ad un aumentato assorbimento del ferro a livello intestinale, oppure il sovraccarico di ferro che si osserva nelle popolazioni africane o afro-americane in cui l'accumulo di ferro è il risultato di un'interazione tra un difetto ereditario sconosciuto e abitudini alimentari particolari (abuso di bevande alcooliche fermentate in contenitori in lega di ferro).

Il sovraccarico di ferro secondario
Questo gruppo comprende il sovraccarico di ferro dovuto o associato a difetti nella produzione dei globuli rossi (anemie diseritropoietiche), epatopatie croniche di varia eziologia, somministrazione eccessiva di ferro per via parenterale (trasfusioni, preparati di ferro per venosa o intramuscolare) od orale. Come già menzionato, in alcune di queste condizioni è possibile che vi siano interazioni e sinergismi con le cause primitive di accumulo di ferro.
La talassemia major e l'anemia sideroblastica sono i due esempi più studiati di sovraccarico di ferro secondario alla somministrazione ripetuta di trasfusioni di sangue e/o ad un'alterata produzione dei globuli rossi (eritropoiesi inefficace). In quest'ultima condizione i globuli rossi non giungono a maturazione completa e muoiono prima di entrare nel circolo. Il ferro contenuto nei globuli rossi si accumula nell'organismo, mentre l'anemia che ne deriva stimola l'assorbimento del ferro a livello intestinale contribuendo allo sviluppo del sovraccarico di ferro. La trasfusione di sangue permette la sopravvivenza di pazienti con queste forme di anemia severa, ma determina un drammatico sovraccarico di ferro responsabile dello sviluppo delle più gravi complicanze.
Nei pazienti con epatopatia cronica di origine virale, autoimmune o alcoolica, il sovraccarico di ferro è molto comune (dal 12 al 64% nelle diverse casistiche), generalmente lieve o moderato, provocato vuoi da un aumentato assorbimento del ferro, vuoi da un aumentato rilascio di ferro da parte delle cellule epatiche danneggiate, vuoi da un'aumentata captazione del ferro da parte delle cellule epatiche, che consegue allo stato infiammatorio associato alla malattia cronica. In queste condizioni quantità di ferro anche relativamente modeste possono amplificare e propagare l'iniziale danno tossico indotto dai virus epatitici o dall'alcool, provocando una rapida accelerazione del processo di fibrosi del fegato.
Nella porfiria cutanea tarda, il sovraccarico di ferro è il risultato di un'interazione tra più fattori presenti in varia combinazione: un elevato introito alcoolico, la presenza di un'epatopatia cronica (in genere virale) e di una o più mutazioni del gene HFE.
Il sovraccarico di ferro che si osserva negli stati avanzati di cirrosi epatica è un fenomeno frequente che varia dalla presenza, nel fegato, di depositi di ferro modesti fino ad un sovraccarico marcato e diffuso indistinguibile da quello dell'emocromatosi. Si ritiene che questo sovraccarico di ferro sia acquisito piuttosto che geneticamente determinato, ma queste osservazioni sono recenti e meritano ulteriori valutazioni.

E' stata recentemente descritta una nuova condizione clinica caratterizzata dalla presenza di un sovraccarico di ferro epatico generalmente moderato, associato con aumentati livelli di ferritina sierica, una saturazione della transferrina spesso normale e la presenza di alterazioni metaboliche svariate (diabete, sovrappeso ed obesità, ipertensione, colesterolo e/o trigliceridi elevati). Il meccanismo responsabile del sovraccarico di ferro in questi pazienti rimane ancora da definire.

dr. Alberto Piperno

Tabella 1 - Principali cause di sovraccarico di ferro

Cause	Meccanismo responsabile del sovraccarico di ferro	Entità del sovraccarico di ferro
Emocromatosi	Aumentato assorbimento intestinale	Marcato
Anemie con eritropoiesi inefficace	Aumentato assorbimento intestinale e carico trasfusionale	Marcato
Anemia aplastica, sindrome mielodisplastica	Apporto trasfusionale	Marcato
Anemie emolitiche croniche	Aumentato assorbimento intestinale	Medio/moderato
Atransferrinemia congenita	Aumentato assorbimento intestinale e difettoso rilascio interno del ferro	Moderato/marcato
Emocromatosi neonatale	?	Marcato
Emocromatosi giovanile	Aumentato assorbimento intestinale	Marcato
Aceruloplasminemia	Riduzione dell'attività ferrossidasica	Marcato
Sovraccarico di ferro delle popolazioni Sub-Sahariane	Incremento del ferro nella dieta e aumentato assorbimento intestinale	Moderato/marcato
Porfiria cutanea tarda	Aumentato assorbimento intestinale	Medio/moderato
Sovraccarico di ferro associato ad epatopatia cronica	Aumentato assorbimento intestinale	Medio/moderato

Tabella 2 - Relazione tra il genotipo HFE e quadro clinico atteso

Genotipo HFE	Fenotipo (quadro clinico atteso)
Omozigoti C282Y (difetto ereditato da entrambi i genitori)	Emocromatosi con quadro clinico variabile in funzione di fattori acquisiti e genetici. Circa il 30% delle donne e il 5% degli uomini possono non esprimere la malattia in modo conclamato a causa di perdite ematiche fisiologiche e patologiche.
Eterozigoti C282Y (difetto ereditato da un solo genitore)	Generalmente i soggetti non presentano la malattia. Raramente si ha un fenotipo emocromatosico, anche se la possibilità aumenta in presenza di altri fattori che possono aumentare l'assorbimento del ferro.
Eterozigoti composti C282Y/H63D	Possono esprimere un fenotipo emocromatosico, generalmente moderato.
Omozigoti ed Eterozigoti H63D	Generalmente normali. In pazienti con porfiria cutanea tarda ed epatite cronica virale è frequente, soprattutto in Italia, un sovraccarico di ferro lieve/moderato. Raramente associati ad un fenotipo emocromatosico (vedi Eterozigoti C282Y).
Normale	Generalmente normali. Sono stati descritti alcuni casi con un fenotipo emocromatosico, che suggeriscono l'esistenza di un'emocromatosi non correlata al gene HFE.

Da Haematologica 1998; 83:447-455

[Articolo pubblicato il 15-12-98]