Представени са актуални данни за рисковата роля на хиперхомоцистеинемията при сърдечно-съдови, мозъчни, невродегенеративни и метаболитни заболявания. Разгледана е ефективността на скрининга за хиперхомоцистеинемия и профилактиката с витамини В и фолиева киселина.

История на химоцистеина като вредна молекула и патологичен метаболитен маркер

През 1932 г Butz  и du Vigneaud  установяват химическата структура хомоцистеина (Хци), представляващ   тиол–съдържаща аминокиселина, която не участва в протеинния синтез, не присъства  в храната  и се образува чрез деметилиране на есенциалната аминокиселина метионин.  Carson и Neil, 1962 г  за първи път откриват високо ниво на хомоцистеин в урината на деца с умствено изоставане,  а Gibson и сътр., 1964 г  описват  артериална тромбоза при пациенти с хиперхомоцистеинемия (ХХци).  През  1960 г  харвардският медик  K. McCully  лекувал  осем годишно дете с рядкото вродено метаболитно заболяване хомоцистинурия, протичаща с ексцесивни стойности на кръвния хомоцистеин,   преждевременна генерализирана атеросклероза, която предизвикала ранна смърт от  сърдечно-съдов инцидент.  Още тогава той  предположил, че има връзка между  високите нива на хомоцистеина и атеросклеротичния процес и  пръв постулира хипотезата,  че това е валидно  и  за възрастни.  През 1997 г  McCully публикува научния  си  бестселър  ‘The Homocysteine Revolution: Medicine for the New Millennium”.

Биосинтез и метаболизъм на хомоцистеина. Метионинът, който постъпва с  храната първоначално се деметилира до хомоцистеин,  който от своя страна  се метаболизира по два пътя:  чрез реметилиране до метионин  и транссулфуриране до цистеин (фиг.1).  Една от причините за хиперхомоцистеинемия е вроденият дефицит на  ключовите метаболитни ензими на Хци  - cystathionine-β-synthase (CBS) и  methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR).      Пациентите с недостиг на CBS имат много високи нива на Хци > 300 μM, докато тези с дефицит на MTHFR развиват леко степенна хиперхомоцистеинемия.  Вторият кардинален фактор за  повишение на Хци е  нутриционният  дефицит на есенциални кофактори или субстрати, най-вече на витамините  B_6,  B₁₂ и фолатите, с което се затруднява метаболизма на хомоцистеина.  Точковата мутация в позиция 677 на  MTHFR гена, където цитозина е заменен с тимидин е една от най-честите причини  за  лекостепенна до умерена  ХХци;  хетерозиготните индивиди обикновено имат леко повишен Хци. 

Фиг.1.  Продукция  и метаболизъм на хомоцистеина.  Метионинът, който постъпва с храната  се превръща в хомоцистеин чрез междинните стъпала - S-аденозил-метионин и  S-аденозил-Хци.  Хци се реметилира във  фолатния и метионинов цикъл с кофактор витамин В₁₂ и се възстановява до метионин – основна роля играе ензимът methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR); чрез  транссулфуриране Хци се превръща в цистеин  (кофактор витамин В6 ) – главен  ензим е cystathionine-β-synthase (CBS) . 

Референтни стойности  и преданалитични особености. Няма консенсус за горната референтна граница на плазмения Хци,  която е клинично най-важна;  най-често  цитираните  референтни стойности при здрави лица са 5 – 15 µmol/l. Данните от повечето епидемиологични проучвания сочат, че полезната прагова стойност  на Хци  трябва да  е  <10 µmol/l.  Хци  се елиминира бавно от плазмата – Т1/2: 4 часа.  Това обяснява защо Хци се повишава в следващите 12 часа след прием на богата  протеинна храна. Вероятните най-важни източници  на плазмения Хци са  черният  дроб и тъканите с пролиферативна активност. Хомоцистеинът  в кръвта  циркулира предимно  като  свързана  с протеините фракция  (98%) и се означава като тотален хомоцистеин (тХци).

Най-надеждните аналитични методи за определяне на Хци са съвременните масспектрометрични анализи, които засега са слабо застъпени в практиката, а широко разпространените имунонаналитични методи са сравнително неточни и по-скъпи.

От преданалитична гледна точка при изследване на плазмения хомоцистеин трябва да се спазват следните по-важни предпоставки: вечерта преди изследването да се приемат малко протеини,  пробата да се взима в изправено положение на тялото, да се избягва венозната стаза,  а определянето да става само в изстудена плазма с ЕДТА. Характерни особености при хомоцистеина са, че мъжете имат по-високи нива от жените; постменопаузалният  естрогенен дефицит  води до увеличение на Хци. Плазменото му ниво нараства сигнификантно с възрастта – след 75 години почти двойно; съобщава се също и за етнически различия в плазмената концентрация на Хци. Други важни детерминанти,  повлияващи нивата му са приемът на витамините  В6, B12  и  фолиева киселина. Ежедневната  физическа активност понижава хомоцистеина, което я прави позитивен фактор за добър контрол върху хиперхомоцистеинемията.

Контингенти, при които се препоръчва измерване на плазмения хомоцистеин        

Причини и видове хиперхомоцистеинемия. Класифицирането на хиперхомоцистеинемията на леко степенна, умерена и ексцесивна има своето клинично основание и се възприема от повечето автори (таблица 1).

Таблица 1. Причини за хиперхомоцистеинемия

Механизми на увреждащото  действие  на хомоцистеина. Патофизиологичните механизми, чрез които хомоцистеинът  уврежда съдовата стена и причинява  ендотелна дисфункция и атеросклероза  са свързани с понижената  продукция  на  азотен окис (NO),  който намалява вазодилатацията и увеличава  вазоконстрикцията с активиране на атерогенното и митогенното  действие на ендотелин-1 и ангиотензин II.  Увеличената  агрегация на тромбоцитите чрез освобождаване на  проагреганта тромбоксан А2  и  прякото  активиране на коагулационната каскада,  засилената оксидация на LDL с депозирането  върху съдовете също имат връзка с увеличения Хци.  Хиперхомоцистеинемията  засилва процесите на клетъчно стареене – установено е, че хомоцистеинът намалява дължината на клетъчния теломер, който е  биомаркер за клетъчна биологична възраст.

Хиперхомоцистеинемията – причина или следствие? Понастоящем в научните среди се лансират две хипотези: според  първата,   самата хиперхомоцистеинемия  причинява съдово увреждане  и притежава  токсичен  и  атерогенен ефект,  докато привържениците на втората предполагат, че високият хомоцистеин е  следствие  на предшестваща съдовата патология.  Доказателства за първата се съдържат в проучвания  намиращи, че  понижаването на Хци  с  3µmol/L  редуцира  риска от миокарден инфаркт с 16%,  на мозъчен инсулт с 24%  и на дълбоката венозна тромбоза с 25%.  По-нататъшното му спадане  с  5µmol/L  намалява риска за смърт от всички причини с 49%,  смърт от сърдечно-съдов инцидент с 50%  и смърт от рак с 26%.  Дисбалансът в метаболизма на хомоцистеина  и конкретно хиперхомоцистеинемията  е  характерна черта на   множество патологични процеси. Все още не е отговорено на въпроса дали повишеният Хци участва  директно - като увреждаща молекула,  в патогенезата на  заболяването или представлява биомаркер на метаболитните отклонения,  като тези в метаболизма на метиловата група.

Хиперхомоцистеинемия и сърдечно-съдови заболявания - какъв е рискът? В развитите страни превалирането на  ХХци показва сравнително висока честота –  5-10% сред общата популация.   Задълбочени популационни проучвания, провеждани  в Норвегия, сочат че 8.5% от изследваните са имали  леко повишен хомоцистеин  (15–29.99 μmol/L), 0.8%  умерено повишен (30–99.99 μmol/L) и само 0.02% са били със стойности над  ≥ 100 μmol/L. Вече се изтъкна, че честотата на ХХци е зависима  от витаминния прием – с диетата или като суплементация.

Мнозинството проучвания през  последните 25 години разкриват, че високото ниво на Хци е независим метаболитен рисков маркер за сърдечно-съдово заболяване. Пациентите с различни  фенотипи на  ензима MTHFR  са показали противоречиви резултати – няколко метаанализи сочат  до 42%  по-висок риск от исхемична болест на сърцето и мозъчен инсулт, докато други не са намерили пряка зависимост между ензимния вариант и съдовия риск. В  често цитирания метанализ на Wald и сътр.  се отчита,  че всяко повишение на хомоцистеина с 5 μmol/L  води до покачване на риска  за миокардна исхемия с 20-30%.  Освен това нивата на  Хци са били по-високи в  групата лица   с летален изход от миокарден инфаркг като е установена  корелационна зависимост между стойностите на ХХци и смъртността от миокарден инфаркт за четири годишен период. Съобщаваната статистическа  стойност на риска при индивиди с хиперхомоцистеинемия  варира от 1.5 до 3 пъти. Метаанализът  от 27 проучвания (Boushey и сътр)  също потвърждава  независимата роля на Хци като рисков фактор. Намерено е, че   всяко покачване  на Хци с повече от  5 µmol/l  над нормалното му  ниво  повишава  риска за развитие на коронарна склероза:  при мъже - 1.6 пъти и  при  жени - 1.8 пъти. Рискът за тромботични процеси нараства драматично ако Хци е > 20 µmol/l. Не всички проучвания обаче дават еднозначна оценка на риска – например, проспективното  контролирано изследване  Caerphilly cohort  е с негативен резултат по отношение на риска и не потвърждава хипотезата, че увеличеният Хци е независим рисков фактор за коронарно-съдова болест.

Хиперхомоцистеинемията рисков фактор за мозъчен инсулт и болест на  Alzheimer.  Хиперхомоцистеинемията играе рисковата роля и за  мозъчно-съдовата атеросклероза и  мозъчния инсулт. Рискът се покачва до 3 пъти и е независим от другите познати фактори - възраст, социален статус, ИТМ, хипертония, тютюнопушене, алкохол, диабет, HDL-холестерол  (British Regional Heart Study Cohort).  Подобни са изводите от  Rotterdam study:  всяко покачване на Хци с 1 µmol/l   повишава  риска  с 6-7%.  Данните от метаанализ  (2014 г)  проведен от  китайски изследователи  разкрива,  че има връзка  между високото ниво на Хци и  завишения риск от исхемичен мозъчен инсулт  и повторен инсулт,  но не е била установена  зависимост  с  хеморагичните форми.   В проучването SMART-MR, чиито резултати бяха публикувани в началото на тази година са  представени доказателства, че хомоцистеинът играе роля в развитието на генерализирано заболяване на малките кръвоносни съдове (small-vessel disease), при което най-често се увреждат тези в мозъка и бъбреците.  Подобни факти подкрепят хипотезата за ролята на хомоцистеина във възникване на деменция от съдов произход и развитие на бъбречна недостатъчност. При болестта Alzheimer  е намерена хиперхомоцистеинемия и се подозира,  че тя има връзка със заболяването. Високият Хци също е рисков за възникване на деменция и тяхното асоцииране е независимо от плазменото ниво на фолатите, В12 и антиоксидантния микронутриционен статус. Установено е, че при хиперхомоцистеинемия  способността за  запаметяване намалява.  ХХци също е рисков фактор за  макро- и и микроангиопатични  усложнения при диабет  тип 1 и тип 2.  Лечението с метформин,  чиито благоприятни ефекти при диабета са добре известни,  има и неблагоприятна страна – то  води до покачване на плазмения хомоцистеин.

Първична и вторична витаминна профилактика на хиперхомоцистеинемията – противоречиви резултати. Рандомизираните контролирани проучвания върху  фолатната и витаминна терапия показват нееднозначни резултати – някои установяват благоприятен, други негативен лечебен резултат. По-оптимистични са резултатите от първичната  профилактика,  докато тези от вторичната превенция при пациенти, които вече са преболедували от миокарден инфаркт и инсулт  показват негативни резултати.  Проучването  SEARCH е проведено за  7 годишен период на 12 000 души,  преживели мозъчни или сърдечно-съдови инциденти.  Вторичната профилактика чрез  комбинирането на   фолиева киселина и вит. В12  ефективно  е понижила нивото на Хци,  но това не  е оказало очаквания  превантивен ефект.  Заключението е,  че редуцирането на кръвния Хци не предотвратява по-нататъшното развитие на неблагоприятни сърдечно-съдови събития у преживелите миокарден инфаркт и мозъчен инсулт.

Въпреки, че няма категоричен отговор  дали с понижаване на Хци се намалява действителния риск за развитие на сърдечно-съдови увреждания, има и такива клинични изследвания, които намират, че витаминната терапия е била  ефективна като профилактика. Някои водещи изследователи на хомоцистеина, като R. Meleady и  I. Graham, препоръчват „докато изчакваме резултатите от новите епидемиологични проучвания да не се отказваме от приложението на хомицистеин-понижаващата терапия,  особено  при лицата с висок сърдечно-съдов риск”. Независимо от липсата на консенсус, счита се че лечението с витамини е показано ако плазменият Хци е  >15 μmol/L.  Препоръчва се дневен  прием на фолиева киселина:  400-800 μg,  витамин  B12: 500 μg  и витамин  B6: 25-100 mg. Този подход понижава  Хци с 30% от изходното ниво. Консумацията на зелени листни зеленчуци, цитрусови плодове, бобови растения  и  пълно зърнести храни,  които са богати на фолиева киселина,  вит.В6  и  В12  също има благоприятен ефект върху хиперхомоцистеинемията.

 Хомоцистеиновата хипотеза: обобщение и ключови моменти

Заключение.   Бъдещите изследвания трябва да се насочат към популациите, които имат най-висок риск от развитие на хиперхомоцистеинемия – това са индивидите със сърдечно-съдова е невродегенеративна патология.  Решаващо  значение ще има и широката употреба на масспектрометричните  измервания   на  хомоцистеина със създаване на стандартизирани референтни граници и утвърждаване на прицелни стойности за нуждите на профилактиката и лечението. Тогава можем да очакваме и  отговор на въпроса дали е рационално провеждането  скрининг за хиперхомоцистеинемия.

 Библиография. 1. Abraham, J and   L Cho.  The homocysteine hypothesis: still relevant to the prevention and treatment of cardiovascular disease?  Cleve Clin J Med 2010 77: 911-918.  2. Armitage J, L Bowman, R Clarke  et al.  Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH)  Collaborative Group. JAMA 2010 303:2486–2494. 3. Cotlarciuc I, R Malik, E Holliday et al.  Effect of genetic variants associated with plasma homocysteine levels on stroke risk.  Stroke. 2014 45:1920-1924. 4. Cui R, Y Moriyama , K   Koike  еt al.   Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese: The JACC study.  2008 198:412-418.  5. Boushey C,  S Beresford, G Omenn et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.  Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995 274 :1049-1057. 6. Kloppenborg R,  M  Geerlings, F Visseren et al.  Homocysteine and progression of generalized small-vessel disease (The SMART-MR Study). Neurology  2014  82:777-783. 7. Perry I, H Refsum,  R Morris  et al.  Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged  British men. Lancet 1995 346:1395-1398. 8. Schalinske, K   and A  Smazal. Homocysteine imbalance: a pathological metabolic marker.Adv Nutr 2012 6:755–762. 9. Whalley L, S Duthie, A Collins  et al.  Homocysteine, antioxidant micronutrients and late onset dementia.  Eur J Nutr  2014  53:277–285. 10. Fallon U, Y Ben-Shlomo, P  Elwood et al. Homocysteine and coronary heart disease in the Caerphilly cohort: a 10  year follow up. Heart  2001 85:153-158. 11. Fallon U, P Elwood, Y Ben-Shlomo. Homocysteine and ischaemic stroke in men: the Caerphilly study. J Epidemiol Community Health 2001 55: 91-96.