Забременели след ин витро - тема 2

Лечение с човешки хорион-гонадотропин (Pregnyl) при пациентки с кървене в първото тримесечие на бременността

Д-р Анатолий Дуковски
СБАЛАГ "Майчин дом" - София
II-ри Национален Конгрес по Стерилитет, Контрацепция и ХЗТ, Боровец, 11-14 Март 2001 г.

Pregnyl - суха субстанция 500 IU, 1500 IU и 5000 U и разтворител за инжекционно приложение.
Pregnyl съдържа суха субстанция и разтворител за инжекционно приложение. Активната съставка - човешки хорион-гонадотропин (hCG) се извлича от урината на бременни жени и има биологичните свойства на лутеинизиращ хормон. Всеки милилитър от получения разтвор съдържа 500, 1500 или 5000 IU от човешкия хорион-гонадотропин.

Терапевтични индикации при жени:.
 - Индукция на овулацията при безплодие, свързано с липса на овулация или забавено зреене на фоликулите.
- Подготовка на фоликулите за пункция в рамките на програмите за контролирана овариална хиперстимулация (използващи методите на асистираната репродукция).
- За поддръжка на лутеалната фаза.
- При жени с обременена акушерска анамнеза и спонтанни аборти

ВЪВЕДЕНИЕ

Хормоналната етиология на спонтанните аборти и понастоящем остава противоречив въпрос в научното и практично акушерство. Особено въпросът за лечението - от становище на пълно отрицание до становище на фаворизиране на лечението до преди 15-20 г. когато се използваха хормони с периферен тип действие. Около 80% от спонтанните аборти са ранни, т. е до 12 г. с. , а близо 70% от тях се дължат на хромозомни аномалии (Harlap S.). Използването на високочувствителни тестове за оценка на HCG сочат, че до 30% от бременностите се губят в периода от време между имплантацията и 6 г.с. /Wilcox AJ, Weiberg CR et al./ Изобщо около 50% от всички оплодени яйцеклетки не прогресират до жизнеспособна и перспективна бременност.
Ако при ултразвуковото изследване се открие жив ембриона при пациентки с нормална генитална анатомия или такива с инфертилитет, честотата на спонтанните аборти е 5%. Ако пациентката е имала един илиповече спонтанни аборта в миналото, честотата на абортите след като е открита сърдечна дейност при ултразвуково изследване е 4 до 5 пъти по-висока (van Leenwen I et al., 93 g./.
Настоящото проспективно научно проучване има за цел да представи данните от лечението на пациентки с кървене в първото тримесечие на бременността и изхода от него с препарата Pregnyl, NV Organon, Holland.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Проучването е проведено за период от 2 г. и 8 месеца от април 1998 г. до декември 2000 г., като в него са включени 34 пациентки. Основен критерий за включване в проучваната група са бременни жени в ранна бременност, усложнена с клиничния симптом кървене, като в някои случаи той е бил придружен, а в други - не - от болков синдром. В проучването ма са били включени 12 пациентки, които също са били лекувани, но тяхната бременност все още не е завършила, както и 3 пациентки, които в момента са в режим на лечение. Пациентките са на възраст от 19 до 42 години, като някои от тях имат обременена акушерска анамнеза: спонтанен аборт /аборти в миналото, аборт по желание, нердовна менструация, поликистозни яйчници, а други нямат и при тях бременността е била първа. Лечението е провеждано с препарата Pregnyl 5000Е(NV Organon, The Netherlands) за интрамускулно приложение, като схемата на лечение не е била унифицирана, но все пак е имало придържане към това, пациентката да получава поне веднъж седмично една апликация докъм 14-16 г.с.

РЕЗУЛТАТИ

От общо 34 пациентки, 31 раждат живи и здрави деца, една жена ражда живо дете (цезарово сечение) с остеогенезис имперфекта и при две от пациентките бременностите свършват със спонтанен аборт - при едната в 10 г. с., а при другата в 8 г. с. Първата пациентка, която ражда детето с несъвършена остеогенеза, по-късно забременява и ражда здраво дете, едната от пациентките със спонтанен аборт в 8 г.с също след това забременява, провежда се курс на лечение с Pregnyl и ражда живо и здраво дете, а за третата пациентка със спонтанния аборт в 10 г. с. няма повече данни. За нея всъщност, това беше втори спонтанен аборт, като преди 8 месеца беше претърпяла вече един спонтанен аборт в 6 г.с. При 4 от пациентките е направена РАЦ поради това, че са били над 35 г. към момента на забременяване, а две от пациентките са отказали манипулацията, въпреки, че тя е била индицирана от медицинска гледна точка. Независимо от това, тези две пациентки са били проследявани изключително внимателно и активно със серийни ултразвукови прегледи в хода на бременността и раждат здрави деца.

ОБСЪЖДАНЕ И ДИСКУСИЯ

Отдавна известен факт е, че прогестерона представлява есенциален хормонален фактор за успеха на ранната бременност. Той се секретира първоначално от corpus luteum като постепенно синтезиращата функция след 14 г. с. се поема от фето-плацентарната единица. Цялостната стероидогенеза на corpus luteum обаче, е под контрола и зависи от човешкия хорион-гонадотропин hCG. Така че, от ендокринна гледна точка hCG става възловия хормон за успеха на ранната бременност.

При бременност, доказана с ултразвук, се установяват 5% спонтанни аборти през първото тримесечие - средно за цялата популация бременни жени.
При един или повече спонтанни аборти в миналото, честотата на абортите при доказана с ултразвук бременност вече е 20-25%.
(van Leenwen I. et al. First Trimester Ultrasonography Findings in Women with a History of Reccurent Pregnancy Loss, Amerikan J. Obstet. Gynecol. 168, 1993, 111-14 )

Човешкият хорион-гонадотропин (hCG) е гликопротеин с пептидна структура, при която карбохидратните места на субединиците са прилепнали (схема 2). Уврежданията на карбоксилните групи (1/3 от молекулното тегло) променя биологичните свойства. Както и другите гликопротеини - FSH, LH, TSH - hCG се състои от две нековалентно свързани субединици - алфа и бета. Алфа-субединиците в тези хормони за идентични и съдържат 92 аминокиселини. Специфичното биологично действие се дължи на молекулните и карбоксилни различия в бета-субединицата. От всички гликопротеини hCG има най-голяма бета-субединица, съдържаща 145 аминокиселини и по-голям брой карбоксилни групи. Молекулата завършва с един неповторимо изграден по своето съдържание край, състоящ се от 24 оригинално подредени аминокиселини. Именно тази неповторимост в структурата на молекулния край е в основата на биологичното действие на hCG и винаги продуцира високоспецифични антитела и още спомага за разграничаването между LH и hCG. Въпреки съществуването на такова различие hCG е биологично подобен в действието си на LH (схема 1). Активната съставка на Pregnyl - човешки хорионгонадотропин , се извлича от урината на бременни жени и има биологичноте свойства на лутеинизиращия хормон. Поне засега, единствено несъмнено известната функция на hCH е да поддържа стероидогенезата на corpus luteum. hCG може да се открие в 8-клетъчен стадий от развитието със средствата на молекулярната биология.

При контролирани проучвания в групата, третирана с ЧХГ се откриват сигнификантно по-добри резултати в сравнение с групите третирани с плацебо и "почивка на легло".
(Harrison RF. A comparative study of hCG, placebo and best rest for women with early threatened abortion. Int. J of Fertil. Menopausal Studies, 1993, May-June, 38(3), 160-65)

Съществуването на corpus luteum е изцяло зависимо от hCG и обратно - успеха на бременността е в зависимост от произвежданите стероиди от corpus luteum до 7 г. с. От 7 до 10 г. с. corpus luteum постепенно се замества от плацентата и след 10 г. с. дори отстраняването му не може да причини аборт, в резултат на стероидно отпадане. Твърде вероятно, но не напълно доказано е, че hCG стимулира стероидогенезата в ранните фетални тестиси, в резултат на което последва андрогенна продукция и се извършва маскулинна диференциация. Възможно е също така, функцията на вътрешната фетална зона на надбъбречния кортекс да зависи от hCG за стероидогенезата още рано в хода на бременността. Бета-hCG вероятно повлиява развитието на функцията на феталните бъбреци и надбъбреци. Близостта на hCG до LH показва, че действа близка регулаторна система за hCG секрецията, специфично включваща GnRH. Плацентарната тъкан синтезира GnRH, който е идентичен с хипофизния. GnRH стимулира пулсативната hCG секреция в ин витро култури с плацентарна тъкан, макар отговора да изисква по-високи концентрации на GnRH, в сравнение с хипофизната жлеза.

Приложението на ЧХГ при жени със спонтанни аборти и поликистозни яйчници повлиява благоприятно изхода он бременността. При нетретираните с ЧХГ се наблюдават аборти в 44%; При третираните с ЧХГ абортите са 10%.
 (Pearce JM, Randomised control trial of the use of hCG in reccurent miscarriage associated with polycystic ovaries, British Journal of Obstetrics and Gynecology, 1994, Aug., 101( 8 ), 685-88)

Подобни отговори могат да бъдат демонстрирани и с други пептиди, като например интерлевкин-1-бета. Продукцията и секрецията на hCG са резултат от комплексни взаимодействия между половите стероиди, цикокини, GnRH и растежните фактори.

Един ген, локализиран в хромозома 6, кодира продукцията на алфа-субединиците на четирите гликопротеидни хормона. Гените, които контролират синтезата на бета субединиците на hCG, LH и TSH са локализирани  в хромозома 19. Само един единствен ген контролира синтезата на апфа-LH, докато синтезата на бета-LH се контролира от 6 гена, подредени в строга последователност, а именно: 7, 8, 5, 1, 2 и 3. Знае се, че от всички тях най-силно изразено е влиянието но ген №5 по време на първото тримесечие на бременността. Погледнато чисто теоретично, изглежда напълно възможно известен полиморфизъм на генната детерминация да засегне по определен начин синтезата и/или функцията на hCG. Именно с такава цел Miller-Lindholm AK, Bedous F, et al. 1999 г. изследват 334 асимптомни жени и 41 инфертилни пациентки, като използват PCR за установяване на генен полиморфизъм. В заключени авторите пишат, че в 4,2% от изследваната популация се установява генен полиморфизъм, който е локализиран във вътрешните геномни зони. Това на практика означава, че се произвеждат бета-субединици, които имат намалена способност за стабилна връзка с алфа-субединиците. По този начин една голяма част от синтезираните бета-субединици се отделят в циркулацията като несвързани, свободно дисоциирани молекули. В този си вид обаче, те не могат да изпълняват биологичното си предназначение.

Сравнително отдавна се лансира хипотезата, че е възможно биоактивността на hCG в абнормалните бременности да е различна от тази в нормалните бременности. С цел да бъде доказана тази хипотеза HoHH, O'Connor JF, Nakajama ST etc. 1997 г. извършват ежедневни измервания на серумните концентрации на hCG.  В резултат на което заключават, че при нормалните бременности нивата на имунореактивния и биоактивен hCG са по-високи в сравнение с нивата на абнормните бременности. Още, че тенденцията (кривата) на нарастване на концентрациите на hCG, измерени по всичките четири, споменати по-горе анализи, е по-голяма при нормалните бременности, в сравнение с абнормните такива. И още, че степента на нарастване на биоактивността на hCG е сигнификантно по-голяма, в сравнение с нарастването на имунореактивността или рецепторсвързаната активност при нормалните бременности, докато такава разлика не се наблюдава при абнормните бременности. тези резултати дават основание да се направят следните изводи в резюме:

1. Стъпаловидното нарастване на биоактивния hCG е важна и логично обяснима характерна черта на периимплантационния период при нормалните бременности.

2. Абнормните бременности имат дефицит в продукцията на hCG, което се изразява както в нивата на hCG, така и в степента на тяхното нарастване, особено в първата седмица след имплантацията.

3. Някои абнормни бременности продуцират hCG с по-ниска биологична активност, в сравнение с hCG а нормалните бременности.

hCG се синтезира от синцитиотрофобласта и плазмената му концентрация към времето на очакваната менструация е 100 UI/I. Максималните нива от 100 000 UI/I се достигат към 10 г. с., когато всъщност започва бавната инволуция на corpus luteum graviditatis. Всъщност остава странно защо corpus luteum започва да инволюира, когато hCG достига пиковите си концентрации.  Едно възможно обяснение е, че инхибиторни агенти започват да се активират по това време. Друго, че настъпва спадаща регулация на рецепторите по високите нива на hCG. Тъй като hCG се секретира по пулсативен начин, ефекта на спадаща регулация може да се избегне при терапевтичните режими, като се извършват една или две апликации седмично. Концентрациите на hCG намаляват на около 10 000 - 20 000 UI/L към 18 - 20 г. с. и остават на тези нива до термина на раждане. Остава неясно защо нивата на hCG намаляват във втората половина на бременността. Напредването на бременността е свързано с нарастването на количествата на т. нар. "nicked hCG" (нащърбени молекули). Тези молекули се дължат на грешно пептидно свързване на бета-субединицата и следователно те се дисоциират в свободни алфа и бета-субединици. В която и да е част от времето на бременността майчината циркулация съдържа нормални молекули hCG, нащърбени молекули hCG и фрагменти hCG. Продукцията на нормални молекули е максимална в ранната бременност, когато биологичните действия на hCG са твърде важни. В комплексния процес на hCG регулация могат да бъдат посочени няколко инхибиращи фактора - инхибин и прогестерон. Намаляването на концентрациите на hCG се среща във времето, когато нараства плацентарната прогестеронова продукция и директното подтискане чрез този стероид се очаква да доведе до по-ниски нива на hCG след 10 г. с.

Когато се постави въпроса за лечението всъщност настъпва трудния момент. Веднага трябва да се каже, че и до днес няма унифицирана схема за поведение, която да включва лечение с хормонални препарати. В резултат на всичко казано обаче може да се препоръча следното:

1. Уместно е да бъдат лекувани с препарата Pregnyl в първото тримесечие на бременността пациентки с инфертилитет, спонтанни аборти, анамнеза за поликистозни яйчници, кървене в началото на бременността.

2. Лечението може да започне още щом се диагностицира бременността.

3. Като първоначална доза е желателно да се поставят 10 000 UI Pregnyl мускулно.

4. До 10 г. с. е най-добре да се поставят 5 000 UI Pregnyl два пъти седмично, след което до към 14-16 г. с. по веднъж седмично същата доза от 5 000 UI Pregnyl.

Кликни върху графиката за да се увеличи >>>


Кликни върху графиката за да се увеличи >>>


КОНТРАИНДИКАЦИИ

Свръхчувствителност към човешкия хорионален гонадотропин или към някоя от съставките на Pregnyl.


СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДОХРАНИТЕЛНИ МЕРКИ

Трябва да се изключи наличието на извънгонадни ендокринопатии (нарушения във функциите на щитовидната, надбъбречната или хипофизната жлеза)

Източник: Брошура на Organon
превод Сигнус