Вродената тромбофилия не е болест, а генетично предразположение към проблеми в кръвосъсирването. Не се лекува. При бременност най-често се препоръчва профилактика с аспирин протект и/или нискомолекулен хепарин (НМХ - Клексан, Фраксипарин), която е препоръчително да се консултира и проследява от хематолог, специализиран в тромбофилии. Показател за дозирането на НМХ е изследването анти-Xa (анти-десет-А). Едновременно с това бременността трябва да се проследява от АГ, също специализиран в проследяване на бременни с тромбофилия, и да се следи стриктно кръвотока към плода още от най-ранна бременност.
Тромбофилията, макар и открита по повод бременността, означава също така по-висок риск от образуване на тромби, дълбока венозна тромбоза (ДВТ), сърдечно-съдови инциденти, спонтанни аборти и дефицит на В9 и В12. Това налага както продължаване на профилактиката и в постпарталния период (около 6 седмици след раждане), така и профилактика в други рискови ситуации - травми, операции, залежаване и др.
(благодарим за допълването на easy rider
)
Какво включват генетичните изследвания за вродена тромбофилия
Основни фактори (обикновено се включват в основния пакет изследвания):
--- Фактор V Лайден (Factor 5 Leiden) - високорисков фактор FVL - повишен риск от образуване на тромби
--- Фактор II Протромбин (Factor 2 Prothrombin) - високорисков фактор 20210G>A
--- Plasminogen Activator Inhibitor (PAI-1/SERPINE1) - нормалният генотип е 5G, мутантният е 4G. При мутация може да има нарушения във фибринолизата нарушения във фибринолизата - естествения процес, който позволява на кръвта да остане течна като разгражда микротромбчета.
--- Метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) - има два вида изследвани мутации, 677C>T и 1298A>C - свързани са с намалено усвояване на фолиева киселина B9, както и на B12. Тези два витамина трябва да са в равновесие, за да работи правилно клетъчния метаболизъм. Изключително важни в първия триместър за нормалното развитие на ембриона.
Допълнителни фактори (изследват се в Геника):
--- Angiotensin I-Converting Enzyme (АCЕ) - ACE, DEL/INS
--- Дефицит на Factor XIII, който може да е наследствен (F13A1, F13B) или придобит
--- Methionine synthase reductase (MTRR) - свързан с усвояването на B12
--- Vascular endothelial growth factor A - VEGFA
Мутацията 936C>T (VEGFA) - предразположение към ендометриоза, тежка прееклампсия, отклонение при доплер на пъпна артерия, ограничен растеж на плода, преждевременно раждане с по-висок риск от очаквания при всяка бременност
(-1154G>A (VEGFA)) - предразположение към повтарящи се спонтанни аборти и неуспешни имплантации при ин витро
--- Procarboxypeptidase U (TAFI )
Мутацията (+505A>G (TAFI) - предразположение към повтарящи се спонтанни аборти, репродуктивни усложнения и дълбоки венозни тромбози
Други изследвания:
--- Тромбоцитен гликопротеин ІIb/IIIа (GP IIb/IIIa) - в комбинация с други тромбофилични фактори (Factor V Leiden) или Factor II 20210 G>A) значително увеличава честота на ДВТ и значимо намалява възрастта на проява на тромботични инциденти
--- Дефицит на Антитромбин ІІІ (SERPINC1), протеин C и протеин S. Протеин S е естествен антикоагулант. Когато падне по време на бременността, не може да си върши работата и се налага включване на терапия с антикоагуланти.
--- Annexin A5 - ANXA5 - играе роля при образуването на плацентата
--- Apolipoprotein E - APOE - свързан с транспорта на холестерол
и др.
Хомозигот и хетерозигот
Всеки ген е съставен от два алела (половини). Хомозигот по нормален алел означава, че и двата алела са нормални, докато хомозигот по мутантен алел - че и двата алела са мутантни. Хетерозигот означава, че гена е съставен от един нормален и един мутантен алел.
Хетерозиготна мутация в PAI
При хетерозиготна мутация в PAI, без наличие на други мутации в основните 4 фактора, се препоръчва изследването на ACE и Factor 13, тъй като при комбинация от мутации и в тези гени рискът има кумулативен ефект.
Хомозиготна мутация в PAI
При хомозиготна мутация в PAI 4G/4G могат да се наблюдават нарушения в процеса на фибринолиза - това е естествения процес, който позволява на кръвта да остане течна като разгражда микротромбчета. Въпреки че се води нискорисков фактор, хомозиготната мутация може да е причина за повтарящи се спонтанни аборти.
Мутации в MTHFR и MTRR
Мутациите в MTHFR и MTRR са свързани с намалено усвояване на Витамини Б9 и Б12. При наличието им се препоръчва приемането на метилирани или бионалични форми на витамините - Фолат/Л-метилфолат вместо синтетична Фолиева киселина за Б9, и Метилкобаламин/Хидроксикобаламин вместо синтетичния Цианкобаламин за Б12. Витамините Б9 и Б12 са от изключителна важност по време на бременността, както преди и след нея, и ниските им нива могат да повлияят на нормалната работа на клетъчния фолатен метаболизъм. При дефицит е препоръчително нивата на витамините да се нормализират преди забременяване. Веднъж в годината е добре да се изследва и хомоцистеин. Дефицитът на Б9 и Б12 може да доведе до повишаване на хомоцистеина, а повишеният хомоцистеин е рисков фактор за сърдечно-съдови проблеми.
Съдов ендотелен растежен фактор А (VEGFA)
- Синтезира протеин, който е насочен специално към ендотелните клетки и има редица ефекти върху съдовата система, ангиогенезата и тъканния растеж и е смятан за един от най-важните фактори при образуването на кръвоносните съдове.
- От основно значение по време на органообразуването и регенерирането при болести на кръвоносните съдове при възрастни, вариращи от зарастване на рани до мускулна атрофия.
- По време на бременност, деленето на ендотелните клетки зависи от проявата на ВЕГФА генът и при грешки може да доведе до смъртта на ембриона.
- VEGF и разновидностите (VEGFR1/Flt-1, VEGFR2/KDR/Flk-1) са от основно значение при имплантацията, феталното развитие и образуването на плацентата. Мутации в тези гени и съдови малформации, могат да доведат до загуба на плода, ретардация и прееклампсия.
Полиморфизъм на VEGF и връзката с повтарящи се спонтанни аборти (на английски)
VEGFA и плацентарни проблеми при бременност с гестационен диабет (на английски)
Болници и лаборатории, в които можете да направите изследване за вродени тромбофилии:
Майчин дом - София, генетична лаборатория (материал за изследвания се приема и по пощата)
Геника
Малинов
Надежда
Щерев
Аджибадем Сити Клиник / Токуда
Цибалаб
Синево
и други
Болници и лаборатории, в които може да направите изследване на Анти-Ха:
Национална кардиологична болница (НКБ)
Св. Екатерина
Аджибадем Сити Клиник / Токуда
Синево
Бодимед
Лекари, с които можете да се консултирате:
проф. Кременски, генетик, консултант към Майчин дом, София
проф. Савов, генетик, завеждащ Генетична лаборатория към Майчин дом, София
доц. д-р Конова, репродуктивен имунолог, КИРМ Св. Елисавета, Плевен, Пловдив, Бургас
доц. д-р Русев, репродуктивен имунолог, МЦ Д-р Сигридов/Репроинова, София
проф. Паскалева, хемостазиолог, специалист по тромбофилии, Национална кардиологична болница (НКБ), София
проф. Станева, кардиолог и ангиолог, Токуда
проф. Лисичков, хемостазиолог, НСБАЛХЗ (Хематологична болница), Хемостаза и връзката й с тромбофилията
д-р Димитрина Константинова, генетик, Лаборатория по Медицинска генетика Света Марина, Варна
д-р Илиев, АГ, Токуда / Надежда
д-р Колева, АГ, Токуда
д-р Сигридов, АГ, МЦ Д-р Сигридов
д-р Вецев, АГ рискова бременност, Шейново / п-ка България
д-р Корсачки, АГ, Гинаика
Доц. Карагьозова, АГ, Фемина
д-р Тончев, хематолог, МЦ Д-р Калчев
Д-р Боряна Минкова, ангиолог, Токуда
Консултацията с хематолог е кръвни изследвания и предписване на терапия. Ето хематолози, които работят онлайн:
др. Георги Тончев (чрез medrec)
др. Галя Кондева (Healee)
др. Веселина Иванова (Healee)
др. Миглена Стайкова (Healee)
Консултацията с хематолог по време на бременност не замества прегледа при АГ, който да проследи кръвотока на маточните артерии и на база на резултатите да коригира терапията.
Референтни стойности за бременни (по семестри) на някои контролни изследвания:
AntiXa
Фибриноген
Д-димер
Свободен Протеин S
АПТТ
Наследяване
Ако единият от родителите има хомозиготна мутация (два мутантни алела в гена), детето ще наследи един мутантен алел от него, т.е. ще има поне хетерозиготна мутация. Ако единият от родителите има хетерозиготна мутация, вероятността детето да наследи мутантен алел е 50%.
Ако решим да не изследваме децата си за тромбофилия, трябва винаги да имаме едно наум и в рискови ситуации да уведомяваме лекаря, че ние сме носители на тези мутации, за да се вземат превантивни мерки, ако е необходимо.
(картинката показва баща с хетерозиготна мутация и майка с нормално състояние на гена)
Придобитата тромбофилия е общо наименование на различни имунологични състояния, които могат да предизвикат аномалии в коагулационните процеси в организма. Те са трудни за диагностициране, защото резултатите могат да се променят от месец на месец, за разлика от генетичните, които се изследват еднократно.
- Антифосфолипиден синдром (APS) / Лупус антикоагулант
- Анти-фосфолипидни антитела (АФА)
- Анти-кардиолипинови антитела (ACL)
- Анти-Beta 2-Glycoprotein І (анти-В2GPІ антитела)
- Анти-нуклеарни антитела (AHA)
Свързани теми:
Генетични и имунологични проблеми
Фраксипарин, клексан, аспирин протект
Още полезна информация:
Риск от повтаряема загуба на бременност поради тромбоза на плацентарни капиляри, Сдружение Зачатие
Наследствени форми на тромбофилия и бременност, сп. Medinfo, бр. 2/2010
Тромбофилия и бременност, Репроинова
Анти-фосфолипидни антитела и бременност , Репроинова
Тромбофилия и усложнения при бременност (на английски)
Тромбофилия и повтарящи се спонтанни аборти (на английски)
Антифосфолипиден синдром (APS) / Лупус антикоагулант (на английски)
Уебсайт на Д-р Бен Линч за мутациите в MTHFR (на английски)
Тромбофилия, наследствени и придобити причини за тромбоза, Център за хемофилия и тромбоза, Индиана (на английски)
Дълбока венозна тромбоза - диагностика, лечение и профилактика, д-р Милена Станева, д-р Любен Гуляшки, сп. Мединфо, брой 7/2006
Венозна тромбоемболия, Сърдечно-съдови заболявания и бременност, сп. МД (Медицински дайджест)
Предпазване от венозна тромбоемболия по време на бременност и в … тпарталния период (на английски), Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017
Някои генетични фактори и тяхната роля за профилактиката и лечен … венозна тромбоза, сп. Военна медицина 2017
Лекция на д-р Тончев за тромбофилията при бременност
Прееклампсия
Прееклампсията е усложнение най-често през втората половина на бременността (след 20гс), по-рядко в по-ранна седмица или след раждането. Изразява се с хипертония (високо кръвно налягане) и протеинурия (загуба на белтък), може да има и отоци по ръцете и краката. Причините за развитие на прееклампсия могат да са различни - имунологични, генетични, проблеми с плацентарния кръвоток и др. Може да се прояви под лека или тежка форма.
Симптоми:
- хипертония - кръвно налягане над 140/90
- протеинурия - над 300мг за 24ч (загуба на белтък)
- отоци по ръцете или краката
- нарушен кръвоток, изоставане на плода
- понижаване на тромбоцитите с повишаване на чернодробните ензими (АСАТ, АЛАТ)
- главоболие, дразнене от светлина, пищене на ушите, зрителни смущения, болки високо в корема и др.
- бързо наддаване на тегло
Важно е при появяване на някои от тези симптоми веднага да се свържете със следящия ви АГ, за да направи необходимите изследвания и да предприеме мерки.
Още информация за прееклампсия:
Късни токсикози на бременността – прееклампсия , сп. Ars Medica
Тестове за прееклампсия, Preeclampsia Foundation (на английски)
Прееклампсия - симптоми, причини, рискови фактори (на английски)
Фактор 5 Лайден и предразположения към прееклампсия (на английски)
Линк към предишната тема - Тема 22
Петиция за реимбурсиране на НМХ за бременни с Тромбофилия от НЗОК
Петиция за временна забрана на реекспорта на инсулини и други … (включително НМХ)
Виж целия пост
Тромбофилията, макар и открита по повод бременността, означава също така по-висок риск от образуване на тромби, дълбока венозна тромбоза (ДВТ), сърдечно-съдови инциденти, спонтанни аборти и дефицит на В9 и В12. Това налага както продължаване на профилактиката и в постпарталния период (около 6 седмици след раждане), така и профилактика в други рискови ситуации - травми, операции, залежаване и др.
(благодарим за допълването на easy rider
)Какво включват генетичните изследвания за вродена тромбофилия
Основни фактори (обикновено се включват в основния пакет изследвания):--- Фактор V Лайден (Factor 5 Leiden) - високорисков фактор FVL - повишен риск от образуване на тромби
--- Фактор II Протромбин (Factor 2 Prothrombin) - високорисков фактор 20210G>A
--- Plasminogen Activator Inhibitor (PAI-1/SERPINE1) - нормалният генотип е 5G, мутантният е 4G. При мутация може да има нарушения във фибринолизата нарушения във фибринолизата - естествения процес, който позволява на кръвта да остане течна като разгражда микротромбчета.
--- Метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) - има два вида изследвани мутации, 677C>T и 1298A>C - свързани са с намалено усвояване на фолиева киселина B9, както и на B12. Тези два витамина трябва да са в равновесие, за да работи правилно клетъчния метаболизъм. Изключително важни в първия триместър за нормалното развитие на ембриона.
Допълнителни фактори (изследват се в Геника):--- Angiotensin I-Converting Enzyme (АCЕ) - ACE, DEL/INS
--- Дефицит на Factor XIII, който може да е наследствен (F13A1, F13B) или придобит
--- Methionine synthase reductase (MTRR) - свързан с усвояването на B12
--- Vascular endothelial growth factor A - VEGFA
Мутацията 936C>T (VEGFA) - предразположение към ендометриоза, тежка прееклампсия, отклонение при доплер на пъпна артерия, ограничен растеж на плода, преждевременно раждане с по-висок риск от очаквания при всяка бременност
(-1154G>A (VEGFA)) - предразположение към повтарящи се спонтанни аборти и неуспешни имплантации при ин витро
--- Procarboxypeptidase U (TAFI )
Мутацията (+505A>G (TAFI) - предразположение към повтарящи се спонтанни аборти, репродуктивни усложнения и дълбоки венозни тромбози
Други изследвания:--- Тромбоцитен гликопротеин ІIb/IIIа (GP IIb/IIIa) - в комбинация с други тромбофилични фактори (Factor V Leiden) или Factor II 20210 G>A) значително увеличава честота на ДВТ и значимо намалява възрастта на проява на тромботични инциденти
--- Дефицит на Антитромбин ІІІ (SERPINC1), протеин C и протеин S. Протеин S е естествен антикоагулант. Когато падне по време на бременността, не може да си върши работата и се налага включване на терапия с антикоагуланти.
--- Annexin A5 - ANXA5 - играе роля при образуването на плацентата
--- Apolipoprotein E - APOE - свързан с транспорта на холестерол
и др.
Хомозигот и хетерозигот
Всеки ген е съставен от два алела (половини). Хомозигот по нормален алел означава, че и двата алела са нормални, докато хомозигот по мутантен алел - че и двата алела са мутантни. Хетерозигот означава, че гена е съставен от един нормален и един мутантен алел.
Хетерозиготна мутация в PAI
При хетерозиготна мутация в PAI, без наличие на други мутации в основните 4 фактора, се препоръчва изследването на ACE и Factor 13, тъй като при комбинация от мутации и в тези гени рискът има кумулативен ефект.
Хомозиготна мутация в PAI
При хомозиготна мутация в PAI 4G/4G могат да се наблюдават нарушения в процеса на фибринолиза - това е естествения процес, който позволява на кръвта да остане течна като разгражда микротромбчета. Въпреки че се води нискорисков фактор, хомозиготната мутация може да е причина за повтарящи се спонтанни аборти.
Мутации в MTHFR и MTRR
Мутациите в MTHFR и MTRR са свързани с намалено усвояване на Витамини Б9 и Б12. При наличието им се препоръчва приемането на метилирани или бионалични форми на витамините - Фолат/Л-метилфолат вместо синтетична Фолиева киселина за Б9, и Метилкобаламин/Хидроксикобаламин вместо синтетичния Цианкобаламин за Б12. Витамините Б9 и Б12 са от изключителна важност по време на бременността, както преди и след нея, и ниските им нива могат да повлияят на нормалната работа на клетъчния фолатен метаболизъм. При дефицит е препоръчително нивата на витамините да се нормализират преди забременяване. Веднъж в годината е добре да се изследва и хомоцистеин. Дефицитът на Б9 и Б12 може да доведе до повишаване на хомоцистеина, а повишеният хомоцистеин е рисков фактор за сърдечно-съдови проблеми.
Съдов ендотелен растежен фактор А (VEGFA)
- Синтезира протеин, който е насочен специално към ендотелните клетки и има редица ефекти върху съдовата система, ангиогенезата и тъканния растеж и е смятан за един от най-важните фактори при образуването на кръвоносните съдове.
- От основно значение по време на органообразуването и регенерирането при болести на кръвоносните съдове при възрастни, вариращи от зарастване на рани до мускулна атрофия.
- По време на бременност, деленето на ендотелните клетки зависи от проявата на ВЕГФА генът и при грешки може да доведе до смъртта на ембриона.
- VEGF и разновидностите (VEGFR1/Flt-1, VEGFR2/KDR/Flk-1) са от основно значение при имплантацията, феталното развитие и образуването на плацентата. Мутации в тези гени и съдови малформации, могат да доведат до загуба на плода, ретардация и прееклампсия.
Полиморфизъм на VEGF и връзката с повтарящи се спонтанни аборти (на английски)
VEGFA и плацентарни проблеми при бременност с гестационен диабет (на английски)
Болници и лаборатории, в които можете да направите изследване за вродени тромбофилии:Майчин дом - София, генетична лаборатория (материал за изследвания се приема и по пощата)
Геника
Малинов
Надежда
Щерев
Аджибадем Сити Клиник / Токуда
Цибалаб
Синево
и други
Болници и лаборатории, в които може да направите изследване на Анти-Ха:Национална кардиологична болница (НКБ)
Св. Екатерина
Аджибадем Сити Клиник / Токуда
Синево
Бодимед
Лекари, с които можете да се консултирате:проф. Кременски, генетик, консултант към Майчин дом, София
проф. Савов, генетик, завеждащ Генетична лаборатория към Майчин дом, София
доц. д-р Конова, репродуктивен имунолог, КИРМ Св. Елисавета, Плевен, Пловдив, Бургас
доц. д-р Русев, репродуктивен имунолог, МЦ Д-р Сигридов/Репроинова, София
проф. Паскалева, хемостазиолог, специалист по тромбофилии, Национална кардиологична болница (НКБ), София
проф. Станева, кардиолог и ангиолог, Токуда
проф. Лисичков, хемостазиолог, НСБАЛХЗ (Хематологична болница), Хемостаза и връзката й с тромбофилията
д-р Димитрина Константинова, генетик, Лаборатория по Медицинска генетика Света Марина, Варна
д-р Илиев, АГ, Токуда / Надежда
д-р Колева, АГ, Токуда
д-р Сигридов, АГ, МЦ Д-р Сигридов
д-р Вецев, АГ рискова бременност, Шейново / п-ка България
д-р Корсачки, АГ, Гинаика
Доц. Карагьозова, АГ, Фемина
д-р Тончев, хематолог, МЦ Д-р Калчев
Д-р Боряна Минкова, ангиолог, Токуда
Консултацията с хематолог е кръвни изследвания и предписване на терапия. Ето хематолози, които работят онлайн:
др. Георги Тончев (чрез medrec)
др. Галя Кондева (Healee)
др. Веселина Иванова (Healee)
др. Миглена Стайкова (Healee)
Консултацията с хематолог по време на бременност не замества прегледа при АГ, който да проследи кръвотока на маточните артерии и на база на резултатите да коригира терапията.
Референтни стойности за бременни (по семестри) на някои контролни изследвания:AntiXa
Фибриноген
Д-димер
Свободен Протеин S
АПТТ
Наследяване
Ако единият от родителите има хомозиготна мутация (два мутантни алела в гена), детето ще наследи един мутантен алел от него, т.е. ще има поне хетерозиготна мутация. Ако единият от родителите има хетерозиготна мутация, вероятността детето да наследи мутантен алел е 50%.
Ако решим да не изследваме децата си за тромбофилия, трябва винаги да имаме едно наум и в рискови ситуации да уведомяваме лекаря, че ние сме носители на тези мутации, за да се вземат превантивни мерки, ако е необходимо.
(картинката показва баща с хетерозиготна мутация и майка с нормално състояние на гена)
Придобитата тромбофилия е общо наименование на различни имунологични състояния, които могат да предизвикат аномалии в коагулационните процеси в организма. Те са трудни за диагностициране, защото резултатите могат да се променят от месец на месец, за разлика от генетичните, които се изследват еднократно.
- Антифосфолипиден синдром (APS) / Лупус антикоагулант
- Анти-фосфолипидни антитела (АФА)
- Анти-кардиолипинови антитела (ACL)
- Анти-Beta 2-Glycoprotein І (анти-В2GPІ антитела)
- Анти-нуклеарни антитела (AHA)
Свързани теми:Генетични и имунологични проблеми
Фраксипарин, клексан, аспирин протект
Още полезна информация:Риск от повтаряема загуба на бременност поради тромбоза на плацентарни капиляри, Сдружение Зачатие
Наследствени форми на тромбофилия и бременност, сп. Medinfo, бр. 2/2010
Тромбофилия и бременност, Репроинова
Анти-фосфолипидни антитела и бременност , Репроинова
Тромбофилия и усложнения при бременност (на английски)
Тромбофилия и повтарящи се спонтанни аборти (на английски)
Антифосфолипиден синдром (APS) / Лупус антикоагулант (на английски)
Уебсайт на Д-р Бен Линч за мутациите в MTHFR (на английски)
Тромбофилия, наследствени и придобити причини за тромбоза, Център за хемофилия и тромбоза, Индиана (на английски)
Дълбока венозна тромбоза - диагностика, лечение и профилактика, д-р Милена Станева, д-р Любен Гуляшки, сп. Мединфо, брой 7/2006
Венозна тромбоемболия, Сърдечно-съдови заболявания и бременност, сп. МД (Медицински дайджест)
Предпазване от венозна тромбоемболия по време на бременност и в … тпарталния период (на английски), Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017
Някои генетични фактори и тяхната роля за профилактиката и лечен … венозна тромбоза, сп. Военна медицина 2017
Лекция на д-р Тончев за тромбофилията при бременност
Прееклампсия
Прееклампсията е усложнение най-често през втората половина на бременността (след 20гс), по-рядко в по-ранна седмица или след раждането. Изразява се с хипертония (високо кръвно налягане) и протеинурия (загуба на белтък), може да има и отоци по ръцете и краката. Причините за развитие на прееклампсия могат да са различни - имунологични, генетични, проблеми с плацентарния кръвоток и др. Може да се прояви под лека или тежка форма.
Симптоми:
- хипертония - кръвно налягане над 140/90
- протеинурия - над 300мг за 24ч (загуба на белтък)
- отоци по ръцете или краката
- нарушен кръвоток, изоставане на плода
- понижаване на тромбоцитите с повишаване на чернодробните ензими (АСАТ, АЛАТ)
- главоболие, дразнене от светлина, пищене на ушите, зрителни смущения, болки високо в корема и др.
- бързо наддаване на тегло
Важно е при появяване на някои от тези симптоми веднага да се свържете със следящия ви АГ, за да направи необходимите изследвания и да предприеме мерки.
Още информация за прееклампсия:Късни токсикози на бременността – прееклампсия , сп. Ars Medica
Тестове за прееклампсия, Preeclampsia Foundation (на английски)
Прееклампсия - симптоми, причини, рискови фактори (на английски)
Фактор 5 Лайден и предразположения към прееклампсия (на английски)
Линк към предишната тема - Тема 22
Петиция за реимбурсиране на НМХ за бременни с Тромбофилия от НЗОК
Петиция за временна забрана на реекспорта на инсулини и други … (включително НМХ)
